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阿爾茨海默（老年癡呆）等神經(jīng)退行性疾病已成為影響人民健康的重大社會(huì)問(wèn)題。2020年我國(guó)啟動(dòng)了衰老與神經(jīng)退行性變化機(jī)制的重大研究計(jì)劃，旨在發(fā)展相關(guān)研究的新技術(shù)與新方法。2024年12月國(guó)家衛(wèi)健委、發(fā)改委、科技部、財(cái)政部等15個(gè)部門聯(lián)合印發(fā)《應(yīng)對(duì)老年期癡呆國(guó)家行動(dòng)計(jì)劃（2024-2030年）》的通知，要求以習(xí)近平新時(shí)代中國(guó)特色社會(huì)主義思想為指導(dǎo)，實(shí)施健康優(yōu)先發(fā)展戰(zhàn)略和積極應(yīng)對(duì)人口老齡化國(guó)家戰(zhàn)略，堅(jiān)持預(yù)防為主、防治結(jié)合，建立健全老年期癡呆防控體系。

目前阿爾茨海默臨床診斷使用的PET成像等檢測(cè)方法需要同時(shí)依靠精密設(shè)備和放射性熒光標(biāo)記藥物，會(huì)對(duì)人體造成傷害，并不適合進(jìn)行早期、無(wú)傷害大規(guī)模篩查。而體外檢測(cè)蛋白標(biāo)志物技術(shù)可以解決上述局限性，實(shí)現(xiàn)對(duì)癡呆癥的早篩查、早診斷和早干預(yù)。2023年底中國(guó)科學(xué)院發(fā)布128個(gè)急需解決的前沿科學(xué)問(wèn)題和美國(guó)NIH發(fā)布的2023年15項(xiàng)最具亮點(diǎn)的基礎(chǔ)研究，都明確了要發(fā)展蛋白標(biāo)志物檢測(cè)用于阿爾茨海默病的早期診斷。然而，阿爾茨海默病患者大腦Aβ蛋白標(biāo)志物在臨床期前10-25年就開(kāi)始發(fā)生異常（Science Translational Medicine 2014, 5, 226ra30.），并且健康個(gè)體和阿爾茨海默病患者之間血清Aβ蛋白標(biāo)志物濃度的差異通常小于5%（JAMA Neurol. 2014, 71, 1282. & 2019, 76, 1060.），致使阿爾茨海默標(biāo)志物檢測(cè)成為當(dāng)下研究的焦點(diǎn)和難點(diǎn)。

近期，我院王亮團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認(rèn)知與腦疾病研究所詹陽(yáng)團(tuán)隊(duì)，基于多年的研究基礎(chǔ)（Neuron. 2024, 112, 740. Nat Commun. 2024. 15, 1036. Materials Today Physics, 2024,42: 101370. Nano Letters 2025, 25, 1706.）共同開(kāi)發(fā)了以納米孔單分子檢測(cè)技術(shù)為核心的阿爾茨海默生物標(biāo)志物無(wú)標(biāo)記、靈敏檢測(cè)新方法。該方法利用蛋白電荷和結(jié)構(gòu)差異，在單分子水平上對(duì)腦脊液和血液樣本中的Aβ42, Aβ40, APP(669-711), Tau蛋白生物標(biāo)志物進(jìn)行了區(qū)分鑒定。同時(shí)，研究中結(jié)合商用ELISA試劑盒和腦斑塊共聚焦成像，證實(shí)該方法可以通過(guò)直接檢測(cè)阿爾茨海默轉(zhuǎn)基因小鼠模型中腦脊液蛋白標(biāo)志物，評(píng)估不同月齡老鼠大腦中Aβ42蛋白水平的變化。并且該方法對(duì)樣本中不同Aβ蛋白標(biāo)志物的檢測(cè)靈敏度高于臨床要求。目前研究還在進(jìn)一步深入，旨在為臨床阿爾茨海默病早期診斷提供技術(shù)支撐。

上述研究結(jié)果以“Multianalyte Nanopore Detection of Alzheimer’s Biomarkers: A Label-Free Platform with Improved Sensitivity and Range“為題發(fā)表在Advanced Healthcare Materials期刊。該工作得到了科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、重慶英才以及深圳市腦疾病轉(zhuǎn)化研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金等項(xiàng)目的支持。論文鏈接https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adhm.202405058

圖1：血液與腦脊液中阿爾茨海默蛋白標(biāo)志物無(wú)標(biāo)記、精準(zhǔn)檢測(cè)。